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Una vez concluido el debate general, la Asamblea empieza a examinar los temas sustantivos de su programa. La Asamblea asigna muchas cuestiones a sus seis Comisiones Principales. la medida de lo posible, armonizar los diferentes Éstas las debaten y buscan en planteamientos de los Estados.

La Primera Comisión se ocupa de las cuestiones de desarme y cuestiones de seguridad internacional conexas. La Segunda Comisión se ocupa de las cuestiones económicas. La Tercera Comisión se ocupa de las cuestiones sociales y humanitarias. La Comisión Política Especial y de Descolonización (Cuarta Comisión) se ocupa de distintas cuestiones políticas de las que no trata la Primera Comisión, así como de la descolonización. La Quinta Comisión se ocupa de la administración y del presupuesto de las Naciones Unidas y la Sexta de las cuestiones jurídicas internacionales. Ahora bien, la Asamblea adopta medidas directamente en sus sesiones plenarias, en relación con ciertos temas del programa, como la cuestión de Palestina y la situación en el Oriente Medio.